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前沿 |《科学》:浙江大学联合发文,揭示肠道疾病背后关键蛋白修饰

阅读量：3872770 2019-10-28

▎学术经纬/报道
在最新一期《科学》杂志中，来自浙江大学、多伦多大学（University of Toronto）、以及多伦多圣米歇尔医院（St. Michael’s Hospital）的一支联合团队为我们带来了一项关于肠道疾病的新研究。它有望揭示炎症性肠病（inflammatory bowel disease）背后的秘密。

炎症性肠病是几种肠道疾病的总称，其中最为人所知的便是克罗恩病与溃疡性结肠炎了。罹患这些疾病的患者数量并不少，而且会出现腹泻、便血等症状，严重引起身体不适。在长期发病之下，它还有恶化成结直肠癌的风险。
目前，科学家们认为炎症性肠病与身体的免疫功能息息相关。其中，NOD1和NOD2两种蛋白在肠道的免疫反应里扮演了重要角色。作为一类蛋白受体，它们能够识别微生物分泌的代谢产物，从而唤起肠道的免疫反应，对抗感染。而一旦NOD1/2发生突变，功能失调，就会引起严重的免疫疾病和炎症反应。
先前，科学家们已经发现了NOD1和NOD2蛋白上的诸多突变，并发现了它们与炎症性肠病之间的关联。然而，这些突变为何会致病，却一直没有得到详细的解答。这正是本篇论文的亮点所在。

▲抑制NOD1/2的S-棕榈酰化（图B），会影响它们的正常膜定位（图片来源：参考资料[1]）
首先，这支团队发现，NOD1与NOD2会发生“S-棕榈酰化”（S-palmitoylation）修饰。通过往蛋白质上添加特定的脂质分子，这种修饰能够改变蛋白质的细胞内定位。而如果抑制这种修饰，NOD1/2蛋白就会失去正常的细胞膜定位，分布在细胞质中。这与突变NOD1/2蛋白的定位如出一辙。后续的一些研究也表明，S-棕榈酰化修饰对于NOD1/2的正常细胞定位和功能是不可或缺的。
那么，是什么酶催化了NOD1/2的S-棕榈酰化修饰呢？研究人员们筛选了与NOD1/2相互作用的蛋白，并找到了一种叫做ZDHHC5的蛋白。它不仅与NOD1/2有着共同的细胞定位，而且通过RNA干扰的方式抑制其表达后，果然会影响到NOD1/2的修饰，并让其细胞定位出现紊乱。综合这些结果，研究人员们在论文中指出，ZDHHC5介导了NOD1/2的转录后修饰，并能影响其定位与功能。

▲抑制ZDHHC5蛋白的表达，就会影响NOD1蛋白的定位（图片来源：参考资料[1]）
值得一提的是，在许多炎症性肠病中，突变的NOD2蛋白，其S-棕榈酰化修饰都会出现严重的减少，幅度可达70%-90%。这项发表在《科学》上的研究，从分子机制上给出了解释——由于它们无法正确定位到细胞膜上，从而影响到了其调控免疫反应的功能，引发疾病。
“我们的发现指出了棕榈酰化修饰的潜在重要性。太多或太少，都会影响炎症反应，”本研究的通讯作者之一Gregory D. Fairn教授说道：“现在的问题在于，我们能否对这一过程进行微调，有朝一日为多种炎症性疾病带来治疗方案。”
参考资料：
[1] Yan Lu et al., (2019), Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacterial sensing, Science, DOI: 10.1126/science.aau6391
[2] Scientists uncover the process behind protein mutations that impact gut health, Retrieved October 24, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/smh-sut102419.php