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精彩全景| 2019金秋十月第二届抗体药产业发展大会

阅读量：3767719 2019-10-25

秋风送爽，丹桂飘香。值此金秋时节，由生物制品圈和抗体圈联合举办的“2019金秋十月第二届抗体药产业发展大会”于2019年10月19-20日在上海隆重举行。会场座无虚席，来自全国各地抗体行业的研发、生产、质量及项目管理等近500人齐聚上海龙之梦大酒店，来自抗体药物研发生产单位和科研院所的30余位权威专家们的主题报告精彩绝伦，共同探讨了抗体药物发展的最新前沿技术、新经验、新趋势，给各位与会嘉宾带来了一场盛大的精神盛宴。
截至2019年，生物制品圈微信公众号已整整走过五个年头，在创始人吴浩飞博士五年如一日的精心呵护下，现已发展成为国内生物制品领域最具影响力的专业自媒体之一，目前拥有可以互动的粉丝近八万人，参与该平台建设、为平台贡献智慧的人员已累计超百人，他们是平台的铁杆粉丝，他们是一批热爱学习、有激情、懂分享、有梦想的生物fans，最值得敬佩。为回馈各位未到现场的生物制品圈/抗体圈粉丝的长期支持，小编团队特总结了此次大会的内容概述，以弥补各位因故未到场的遗憾。
本次大会在新兴际华医药科学委员会主任张爱华博士的主持下顺利开幕。张爱华博士对生物制品圈/抗体圈联合举办的第二届抗体药产业发展大会的顺利召开表示热烈的祝贺，并就生物制品圈和抗体圈对抗体乃至生物制品行业的贡献给予了充分的肯定。而后张爱华博士对中国抗体药产业发展进行整体的回顾与展望，并对抗体行业的发展提出了新的希望。

浙江特瑞思药业总裁吴幼玲博士为我们分享了QbD在抗体工艺开发中的应用。QbD（Quallity by Design）首次是由美国FDA于2004年提出的倡议，随后人们开始普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念。2011年美国制药业更加强调了QbD理念，2013年QbD在仿制药领域开始执行。根据QbD的概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入地研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品处方和生产工艺。随后吴幼玲博士展示了特瑞思成功完成5000L单抗商业化规模生产放大，其实验数据表明5000L不锈钢反应器的细胞收率和存活率比小试中试还要高。5000L不锈钢反应器的成功放大也是国内药企在抗体放大规模上的重要里程碑。但是许多业界人士对此提出疑问，从时间效率和成本等多方面因素考虑，一次性反应器虽成本高，但其效率更快灵活性更高，而不锈钢反应器从建设到使用耗时较长，其成本可随利用率的提高而降低，但其折旧和使用后的CIP、SIP维护成本也不容小觑。这是基于传统不锈钢生产线来说，特瑞思的设计，CIP/SIP效率很高，传统的4条线每年只能生产50批，而特瑞思每年可生产80批。成本的核算在美国各大公司使用了多年，是有数据可循。到底孰优孰劣，就用事实说话了。

刘世高博士，是上海复宏汉霖联合创始人，总裁兼首席执行官。此次交流分享的主题是《新一代抗体药物生产技术的开发和应用》。刘世高博士先分享了近几年抗体的申报获批情况，进而延伸出为满足全球生物市场而更新出的新技术，即连续流技术。
连续流技术的相比较于传统的技术而言，有以下几个优点：（1）设备与工厂更小，进而对于硬件设备的投资和运营成本会更低。（2）模块化操作，更灵活，有利于调整生产以满足生产需求。（3）全工艺时间缩短，产品放行更快。（4）对于工艺，连续的上样模式将有利于不稳定产品的生产；连续的柱层析，能大幅提高产能和填料利用率，降低溶液的消耗近4成。虽然，连续流技术有着众多的吸引力，但同时也存在如下几点挑战：（1）缺少特定的法规指导。（2）相关成熟的技术经验不足等。

G-CON公司销售部总监Peter J. Makowensky j先生受邀为大会作了题为《更快，更灵活，更可控的现代生物制药设备》的精彩报告。
G-CON公司成立于2009年，总部在美国德克萨斯州，是一家专业为生物及制药企业提供预制的模块化洁净室的公司，奥星集团作为G-CON在中国的战略合作伙伴，共同为制药企业提供多种定制化的洁净室解决方案。
Peter先生从制药行业生产设备的实际需求讲起，总结出了投资预估性、设备定制周期短、设备可复制重现等企业的刚需出发。随后，Peter先生对比了近年来生产制造设备的发展历程：从以前传统的高投资、长定制时间、低设计灵活度、复杂维护、不方便技术转移和复制，发展为如今可提前定制设计、缩短建造周期、可预测的资金投入、便捷的技术转移和快速的复制等特征。在定制周期提速方面，Peter先生特意举例说明了对于预制的洁净室的建造是如何从以往单线程操作的流水线作业，进步到如今的多线程平行制作，最终完成所有部件的集成整合。随后，Peter先生分享了G-CON公司的预制模块化洁净室POD方面取得的成绩：在生物制造工艺、细胞疗法领域、基因治疗领域，G-CON公司已有众多成熟案例。最后，Peter先生展望了未来生物制药领域的机会与挑战。设备供应商将不断根据客户不断调整的需求改进制造和运营策略，也将和企业、监管机构、以及其他原材料供应商广泛合作，共同推动全球产业界生物制药水平的提升。

药明生物副总裁沈克强，给大家带来了关于《中国抗体药物产业化及发展前景》的主题分享。此次分享从生物药行业概括展开，2018年生物药市场规模超过2600亿美元，10大畅销药中有8个生物药，在生物药如火如荼的发展大环境下，中国也不甘落后，2018年到2023年间国内市场规模翻倍，单抗和生物类似药市场的快速增长，作为全球第二大医药市场的中国成为下一个生物药创新前沿。然而，机遇和挑战并存。技术要求高，建立符合cGMP要求的设施资本要求高，遵守日益严格的法规的能力以及人才稀缺等等，使得生物药行业准入门槛高。接着，沈总发表了从Industry4.0看抗体及生物药产业化发展之路的相关看法，提出建立引领行业的技术是产业化的核心，并介绍了无锡药明生物目前所建立的领先技术，如WuXiBodyTM双抗技术平台，每年助力60+的WuXia CHO细胞系平台，一次性生物反应器，生物药生产超高产量连续工艺WuXiUP。作为CDMO的领头公司，WuXiBiologics将继续坚持“药明生物速度”，加快研发进度，赋能合作伙伴。分享最后，沈总以我国生物药发展的两大难点“Availability”Affordability”和解决方法的要点“Quality”“Cost”“Speed”“Flexibility”结束此次演讲。

杨晓明博士是生物制药行业经验丰富的高管人士，现任创胜集团高级副总裁即杭州奕安济世公司CDMO业务板块总经理。他此次交流分享的主题是《现在创新药竞争环境下的CMC开发策略》。首先他简单讲述一个生物药品从早期研发到商业化生产的主要过程：分子鉴定-克隆筛选-早期工艺开发（分析方法，制剂开发，临床一期、临床二期实验）-工艺表征及商业化生产-技术转移及工艺验证-BLA。之后对于每个过程进行了详细的阐述，例如对于质量体系而言这是一个复杂的体系，需要多方面的监管，包括实验室的控制，质量体系的保证，生产设备原、材料体系的控制，研发、生产、包装体系管控。此次的交流中，杨博士着重指出连续流技术的重要性，并结合奕安济世的现实的例子表达了对新技术适应性的肯定。同时，也介绍了奕安济世建立的CDMO一条龙业务，IP保护体系和成功的服务案列。

此次会议还特地举行了一场专题为《创新药物研发现状与趋势》的圆桌讨论。讨论由会议前四场的嘉宾组成，他们是特瑞思的吴幼玲总裁兼董事长，来自G-CON的销售技术总监Peter J.Makowensky先生，药明生物总裁沈克强先生以及奕安济世的杨晓明高级副总裁。圆桌话题主要包括以下6个：（1）生物药后期关注的要点和工作。吴幼玲董事长分享了当年她在BMS进行2000L放大时遇到的糖基化问题，给与在座同行很多宝贵的解决问题的方法。（2）生物仿制药在I期和III期工艺放大的考量。杨总和吴董阐述了不同选择，若是选择I期中试III期商业化生产需要关注的对比点，若是I期和III期都是商业化的化也会有很大的优势。（3）双抗平台技术放大的对比。吴董认为从3L-10L-50L，要确认PQA和表达的一致性，此外，杨总提出上游也要保持一致性保证多个产品的代谢参数吻合。（4）G-CON公司在中国市场所面临的挑战。Peter先生从优势和劣势两方面谈论了G-CON的发展策略，他认为虽然GE公司Kubio已经在中国建立了许多客户关系并占据着一定市场份额，但是G-CON的设计理念区别于GE的Kubio自身就是厂房本体，G-CON的模块化更加灵活，可更灵活的从客户角度出发在后期进行调整和重新的部署。（5）对于是否可进行不同批次产品混和的问题。吴董给出的方法是，建立混批标准，观察中间产物是否达到产品本身的标准参数。（6）抗体产业化最大挑战。吴董着重提出了糖基化难以控制，沈总认为挑战多多，临床规范化，数据可靠性，质量问题，III期数据审核公司耐压性，人才技术挑战。热烈讨论中，思维火花得到迸放，新的理念也不断引入。

圆桌讨论
论坛一：抗体药研发
2019.10.19
东曜药业刘冬连副总经理主题分享《PB Hybrid Technology在单抗商业化生产中的应用》。PB Hybrid Technology是灌流批式混合培养技术。该技术是东曜药业自主开发的一种将Perfusion和Batch培养方式结合起来进行细胞种子扩增的创新培养技术。目前perfusion技术一般用于产品生产阶段，很少用于前期细胞扩增阶段。将灌流培养技术用于细胞扩增阶段，该技术可以省去逐级细胞扩增的步骤，仅用1台25LWave生物反应器就可以直接扩增细胞获得足够接种2000L生物反应器的细胞数量。通过优化小规模生物反应器的培养参数，可以缩短细胞适应期，最终达到较高的细胞密度。该技术目前已经完成多批次生产，产品质量符合要求，工艺稳定。
该技术具有成本低，生产周期短，工艺流程简单的优点，可以实现减少过程中耗材的使用，减少了细胞传代扩增步骤，有效的降低了操作过程中的风险，同时可以更好的保证产品质量及产品稳定性。

来自苏州康宁杰瑞的副总裁郭康平博士给我们带来双特异性抗体药物开发的分享，全面地介绍了双特异性抗体的机制、分子形式及其应用，同时概述了Fc受体类型及其各自对应的功能。案例分享，她首先介绍了目前上市最为成功的双特异性抗体ACE910，说明其临床上对于血友病A型患者带来的革命性疗法，以及双特异性开发过程中需要面临的挑战。另外，分享了目前由康宁杰瑞自主研发的基于Fc异二聚体平台开发的双特异性抗体KN026以及基于骆驼单域抗体平台开发的KN046正在同时进行国内外临床试验，KN026能结合HER2 2个不同的表位，在临床前药效研究中与Roche的Herceptin和Perjeta联合用药相比，KN026具有等效或优效的作用。在靶向PD-L1和CTLA-4的KN046的双特异性中，针对CTLA-4毒副作用大的特点，通过优化的分子设计，使KN046靶向PDL1高表达的肿瘤微环境，减少外周血毒副作用，同时完整保留CTLA4抗体功能，有效性更好。目前KN046临床进展非常顺利，病人耐受性良好。两个产品已经生产了多个批次1000L，产品质量稳定，工艺可控。这两个双特异性抗体的临床效果公司后续会做专门披露。

北京亦庄国际蛋白总经理侯建华分享了《微生物发酵生产抗体片段的优势》。介绍了新型抗体—scFV抗体片段和纳米抗体生产采用微生物发酵的工艺特点及发展。纳米抗体（nanobodies，Nbs），即重链单域抗体VHH（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody），在骆驼科和一些软骨鱼类中发现。纳米抗体是近年来发现的一种新型抗体，具有相对分子量小，稳定性强，可溶性好，抗原结合性能好，易表达及免疫原性低等特点，较常规抗体用途更广。
侯建华博士围绕抗体片段和纳米抗体的特点、优势及应用，大肠杆菌和毕赤酵母发酵生产的优势展开分享。介绍了采用大肠杆菌和毕赤酵母发酵生产的工艺过程，关键设备，过程控制点，关键工艺参数及PAT在生产过程中的应用。同时对该工艺的放大可行性也进行了进一步介绍。
对于纳米抗体而言，微生物发酵生产与传统的哺乳动物细胞生产工艺相比，具有生产培养基成本低，纯化填料成本低，车间成本及设备折旧低等优势。同时，生产周期短，车间产能高也是微生物发酵的另一大优势。微生物发酵工艺适合scFV片段和纳米抗体这种结构简单的小分子蛋白的生产。该工艺较传统的抗体生产工艺有很大差异，与会的各位同行都对该技术表现出了极大兴趣，也提出了很多问题。

和铂医药刘礼乐高级副总裁此次交流分享的主题为《新一代治疗性抗体药物发现平台》，首先为我们介绍了其生产全人源单克隆抗体的两个转基因鼠平台H2L2和HcAb，这两个平台均具有全球专利保护，其次为我们介绍了其拥有的大中华地区首个Beacon?单细胞光导系统平台。刘博士为我们讲解了生产单隆抗体的主要流程，并介绍了其新一代的转基因鼠。介绍了以Beacon技术为基础的Single B cell cloning (SBC) 适用于人类和所有动物细胞，可以从原代血浆B细胞直接生产单克隆抗体，Beacon 微流体芯片技术使实验的通量大大提高，节省大量人力和成本，使整个抗体研发过程缩短两到三个月以上。随后，刘博士为我们介绍了Mesothemin(MSLN)的生物学背景和面临的挑战以及单细胞测序技术。最后，刘博士相信未来和铂医药会为我们提供更加多样性的实验，更好更多样性的抗体，SBC技术能够替代杂交瘤和噬菌体展示技术。和铂医药的转基因鼠平台会有更加广泛的应用，包括但不限于来源种属更加多样，发挥治疗作用、体内外诊断作用、作为科研试剂等更多的应用范围以及应用于TCR筛选。刘博士欢迎大家加入新一代治疗性抗体药物发现平台。

江苏荃信生物医药有限公司抗体工程部副总监陈卫博士分享的主题是《抗人IL-17A 人源化抗体(QX002N)的发现和鉴定》。陈卫老师首先介绍了靶向IL-17/IL-23信号通路的抗体药，IL-17/IL-23信号通路与自身免疫病，以及IL-17家族。其次，重点介绍了荃信生物正在开展I期临床试验的QX002N的发现和鉴定。通过比较两个靶向IL-17A的抗体，Secukinumab(苏金单抗，半衰期长)和Ixekizumab(依奇珠单抗，活性高) ，差异化设计QX002N。以QX002N为例，介绍了创新抗体药物发现流程以及抗体人源化改造的策略。此项目，初筛获得8个亲本抗体，根据复筛结果，选择三个进行人源化设计，测试了人源化抗体的亲和力以及种属交叉反应，人源化抗体的细胞活性。还介绍了QX002N的表位研究，QX002N抑制人IL-17A诱导小鼠体内KC释放实验，QX002N在恒河猴体内的PK实验，QX002N的理化性质等。最后，陈卫老师为大家介绍了江苏荃信生物医药有限公司以及公司的在研项目。荃信生物专注于治疗免疫相关性疾病抗体药物的创新。目前研发团队100余人，其中硕士及以上学历者占60%。现有8个在研项目，其中3个项目已进入I期临床。

论坛二：抗体药生产及质量
2019.10.19
徐学健，药明生物质量保证部副总裁，此次交流分享的主题为《FDA检查中国生物制药企业PLI的核心关注点》。徐学健博士列举了21个案例讲述了从仓库到原液生产、制剂灌装、质量控制以及产品放行整个生产流过程中PLI的核心关注点。其中仓库要严格管控物料状态，尤其是与正在进行的偏差相关的物料状态，也要严格管控物料台账是否与实物一致，同时也要加强防范虫害及时有效对其进行控制。在生产过程中的主要关注点包括上游和下游，上游对持续工艺的确认，若过程参数持续下降、CQA发现超限趋势等现象均应及时调查，下游对高压灭菌锅的验证是否考虑了最小装载量等，在生产过程中发现的任何疑似偏差都可确定为偏差。制剂灌装过程中，从人员培训、环境监测、物品传递、无菌灌装模拟、滤器完整性、烟雾试验、PMS报警、除热源隧道、CCIT、RABS手套均是其主要关注点。质量控制方面的主要关注点包括OOS调查和数据完整性。产品放行的关注点主要有QA放行人员的资质培训、与批放行相关的偏差及变更清单以及放行流程与变更及CAPA关闭状态的一致性。

苏州众合生物医药质量总监白石分享的主题是《抗体药物研发、临床、及上市阶段质量体系构建要点》。抗体药物在早期研发阶段必须满足数据真实性要求、数据可溯源。此时原始记录和证明性文件等的保存、归档容易被忽略，但是是极其需要关注的重点。研发后期需要按照GMP框架的要求建立基本的质量管理体系和配置专职质量管理人员。早中期临床阶段是GMP质量体系全面建立和细化完善阶段，此阶段需形成完整的质量体系组织架构和管理程序。临床后期和报产阶段应形成完全符合法规要求的质量体系。在技术审评和注册核查应形成GMP的常态化管理。最后在产品上市后GMP质量体系需持续完善并稳定运行，此时重点关注上市后研究和变更的合规管理、药物ADR及药物警戒管理、产品运输及销售管理、产品追溯、产品质量事件处理及召回等。药物在生命周期的不同阶段有不同的风险点，充分识别关键风险点是体系构建的基础，凡是可能对后期研发策略或产品质量造成持续影响的关键性要素，必须从早期就纳入规范管理，切忌“走一步算一步”。

Fredy Chu 博士来自金斯瑞生物科技有限公司，此次分享的主题是《生物药外包服务质量管理策略》。首先介绍了生物药开发面临研发失败率高、技术人员要求高、研发投入大周期长这三大挑战，接下来又列举了与CXO合作的优势和劣势。并提出优质的质量管理策略是获得双赢的关键这一宗旨。
在演说过程中，Fredy Chu博士总结了监管部门的观点，针对用户的需求，提出了供应商的评估策略，从客户的角度出发来考虑选择供应商时应该关心的技术、法规、质量、成本、地点这五大问题并对其进行一一解答。此外Fredy Chu博士还提出外包服务合同=主服务合同+质量协议即CXO coutract=MSA+QAA，在合同完成验收后又提出如何正确理解客户/供应商关系，并提出在制定明确要求、重视变更管理、公正的前提下达到共赢。
最后Fredy Chu博士通过解决用户需求、供应商评价、合同管理、关系管理四大问题来使客户拥有一个满意的产品、高标准的质量和优质的服务。Fredy Chu博士及他的团队带着丰富的生物药研发经验通过从靶点到申报一站式解决方法来帮助更多的生物制药公司打造属于自己的未来。

高栋博士来自浙江海正博锐生物制药有限公司，此次分享的主题为《生物类似药的开发策略》。高栋博士从海正博锐的公司发展历程出发，引申到当前生物类似药的研究进展和开发策略。从FDA、EMA、WHO、NMPA四个主要监管机构对生物类似药的定义，到生物类似药在多个国家的法规进程；从美国、欧洲、韩国批准上市的生物类似药，到中国国内批准上市的生物类似药。高博士指出，现阶段生物类似药的开发策略是基于FDA所制定整体数据而制定，包括分析的数据（结构和功能相关的理化性质），非临床阶段（药理毒理）、临床I和III期，并重点阐述需要充分认识质量属性和临床相关的联系，提出类似药和原研药的高度相似性才是生物类似药开发中的重点关注点。另外，高栋博士以多个不相似案例及其应对方案为例，来详细说明生物类似药的开发策略中需要注意的关键问题，以及未来简化开发策略的适用性及可能性。演讲最后，高博士对类似药的“完全相似确认”（Confirmation of Sufficient Likeness）开发策略做了很好的总结，为公司和科研单位开发生物类似药提供了指导方向。

生物药在全球范围内方兴未艾，如火如荼，因此生物药在不同国家进行临床申报的现状如何呢？来自中山康方的副总裁夏羽博士做了主题为《生物药在中国、美国、澳大利亚的临床申报》的演讲。夏羽博士同样结合康方自身公司的临床报批出发，以点带面，抛砖引玉出中美澳三国申报的异同，并且详细阐述了中美两国申报的流程。夏博士还详细比较了NMPA（中国国家药品监督管理局）在50号文发布前后的临床申报的不同，以两个项目做纵向比较，显示出50号文发布后临床获批时间大大缩短，也从中体现出中国国内对生物制药企业越来越大的支持力度。当然，生物药在中美的申报资料要求也有异同，不同点包括CMC部分中的对于稳定性的不同要求和临床部分很多不同，而在非临床部分中美对生物药的要求基本相同，但各自有指导原则。总之，夏羽博士为生物药在不同国家进行临床申报提供了切实可行的理论参考，夯实了参会者的知识，也拓展展参会者的视野。

论坛一：抗体药研发
2019.10.20
南开大学张宏恺教授为我们分享了抗体Fc恒定区改造的相关成果。张教授回国后一直从事激动剂抗体、多次跨膜蛋白抗体、单细胞抗体库等领域研究。他指出Fc功能主要是Fc区域介导的ADCC、CDC、抗体交联等作用来实现，目前Fc恒定区的改造主要是通过糖基化改造和蛋白序列突变来实现的。张教授课题组首次开发了一种整合蛋白工程和糖工程的筛选平台，可用于高效筛选各种性质和特异性增强的Fc突变，例如ADCC增强型Fc突变将Herceptin和Rituximab等多种抗体的ADCC效果提高了10-100倍；抗体交联增强型Fc将CD40激动剂抗体活性提高近百倍，显示出良好的应用前景，同时张教授也介绍了基于微流控液滴系统构建重链/轻链天然配对抗体库的相关研究，以上最新研究成果也会在近期发表于专业期刊上。

宫世勇，上海岸迈生物副总监，本次大会为我们带来了关于“从FIT-Ig候选分子的早期评估到工艺开发”为主题的演讲。宫老师首先提到，随着双抗技术近几年的发展，双抗的设计渐渐从技术导向进入机制导向，随着肿瘤免疫热潮的到来，各大公司将双抗协同机制的探索作为重点的研究方向，这也是双抗药物研发过程中的重要机理部分。随后，宫老师从目前双抗药物研发存在的问题出发，例如，双抗药物研发中重链轻链错配、成药性的评价以及工艺放大等问题，主要分享了岸迈生物公司在双抗药物研发和生产中的经验，包括FIT-Ig平台技术优势、CMC可开发性评估的重要性、主要流程及注意事项（体外稳定性、热稳定性、多分散性、药代动力学、溶解性等一系列评价）、细胞株开发中需要注意的问题以及FIT-Ig工艺开发的一些经验。这些实际的经验为到场的嘉宾以及参会人员都提供了切切实实的干货。

来自中科院过程工程研究所，中科森辉微球技术（苏州）有限公司的副总经理黄永东博士的分享主题为《抗体纯化介质开发及应用评价》。
分享介绍内容有抗体筛选纯化用磁珠，抗体纯化工艺与介质，生物大分子制备整体解决方案。生物磁珠应用广泛，包括基因诊断、免疫诊断、小分子提取与富集、蛋白抗体纯化等。首先黄总主要介绍了Protein A磁珠的制备、特性及应用，耐碱Protein A磁珠一步纯化即可得到电泳纯的抗体样品而且重复使用纯化效果稳定。接着，详细阐述了基于3步层析的抗体纯化平台技术（ProteinA/G、IEC、HIC）以及聚集体形成及控制策略。其次，黄总分享了有关耐碱Protein A亲和介质的相关研究实验，载量评价、CIP清洗，配基脱落和耐碱，高强度微球性能提升，为生物大分子分离提供了众多理论基础。最后，着重提出包含5点的整体解决方案（介质定制、分离工艺开发、分析方法开发、系统集成和生产线设计）并列举了分离纯化的典型实例。真的是干货满满！

李东侠博士来自北京亦庄国际蛋白公司，毕业于中国科学院过程研究所，美国爱因斯坦医学院博士后，此次分享的主题是《特殊结构抗体药物细胞株筛选的考量》，目前已有一些IgG2和IgG4的单抗上市，IgG2的治疗性单抗的细胞株筛选过程中，需要考虑IgG2亚型的结构可能会导致自然存在的A、B和A/B三种异构体，在细胞培养产物中两种异构体也可以互相转换，比较复杂。因此，在早期细胞株开发阶段，就需要对二硫键异构体进行分离并表征鉴定，并且需开发相应的分离分析方法。

来自信达生物的汪音爵总监给我们带来了全生命周期视角下抗体药物的制剂开发主题分享。汪博从抗体成药性开始介绍，提出了结构复杂、稳定性差、敏感等特性是蛋白质药物的通病，因此早期筛选中功能性与成药性评估至关重要。汪博介绍了AC-SINS的方法，以及举例此方法在成药性测试上的应用。加速稳定性测试也是成药性评估的一个重要步骤，在高温等破坏性测试条件下，抗体的稳定性会遭到破坏，有效性会下降。汪博举了一个双特异性抗体的例子，由于其结构特殊性，容易在微酸条件下发生铰链区断裂，导致其作用机制发挥受限。在临床研究过程中，制剂开发人员需要与临床部门保持密切沟通，以保证临床配药的稳定性和病人的安全性。此外，介绍了生物药给药装置的演变，提出临床研究期间包材由西林瓶变为使用更为方便的预灌封注射器时，需要根据法规要求做可比性研究，特别是稳定性的比对，以确保变更后产品质量不受影响。最后介绍了大体积皮下注射技术ENHANZE的商业化成功案例，以及Humira去除柠檬酸的高浓度新制剂，可以显著减少病人的注射部位疼痛。

蒋家骅博士，上海齐鲁制药研究中心体内药理部资深总监，20多年肿瘤药理学及药物的研发经验。此次会议上分享的主题为《肿瘤免疫抗体动物模型的选择及药效研究》，蒋博士首先从肿瘤的免疫逃逸展开，机智幽默地以一个生气导致免疫低下引发肝癌的例子强调了免疫在肿瘤的发生发展治疗中的重大作用。抗肿瘤药物治疗从毒性很大的化疗时代，经过靶向治疗再到如今热门的免疫治疗时代。
临床前选用动物模型来研究药效是必不可少的，首先介绍常用的小鼠模型，包括正常小鼠和免疫缺陷小鼠；同源模型和人源化老鼠模型，再详细地介绍转基因人源化小鼠模型和PBMC，HSC，BLT，DC/T细胞，巨噬细胞人源化模型的优劣势，从具体项目的靶点出发选择合适的模型，简单介绍人源化转基因模型选择关注点，接着介绍了目前构建人源化转基因小鼠的两大技术：ES细胞基因打靶和CRISPRCas9基因打靶，说明了ES打靶与易发生脱靶但成本更低的Crisprcas9相比更安全，更适合用于工业界。接着介绍了ADC药物的作用机理，并从“冷”“热”肿瘤的免疫学分类及特征介绍了“热”肿瘤，免疫抑制型肿瘤，排除性肿瘤和“冷”肿瘤这几类肿瘤模型的研究，以及在动物模型组合给药及双抗项目对肿瘤模型的选择做了建议，比如组合给药应该选择单抗疗效不佳的B16和CT26模型来凸显组合给药及双抗的优势。

论坛二：抗体药生产及质量
2019.10.20
荣昌生物副总裁李壮林博士拥有21年的生物药工艺开发、放大生产的经验，他为我们带来了主题为《ADC药物的放大生产》的分享。他首先从ADC药物的结构复杂性及作用机理讲起，复杂性在于细胞培养、纯化、小分子合成、偶联、ADC原液生产和制剂等步骤复杂。然后介绍了ADC药物的研究开发策略，要本着质量源于设计的理念进行开发，工艺放大的基础是CPP和KPP，利用风险评估工具在小试阶段初步评估CPP/KPP，在中试及放大大生产中不断在设计空间内调整，最后明确药物商业化生产的控制策略。ADC药物生产放大要注意以下几点：在最初的开发就要考虑到设备选型和生产流程的设计，满足后续商业化生产工艺的需求；生产工艺所需要的中控检测方法需要尽早确定；工艺变更或放大后需要做质量可比性研究；药物上市后的生产成本。随后，他分别举例介绍了抗体生产、连接子和毒素生产、ADC偶联和制剂的工艺放大关注点。

江苏泰康生物医药运营负责人丁满生博士与我们分享了《生物药企业质量管理体系的几点思考》。丁博士从中国生物要企业的发展现状聊起，对比了中国与全球生物药市场组成，展示了现阶段中国单抗药物企业分布：多家传统制药公司转战介入单抗领域以及全国多地纷纷建立起生物医药城，表明我们这个行业正欣欣向荣的蓬勃发展，这对于我们这正是一个机遇也是一个挑战。接着，丁博士阐述对制药质量管理体系的理解即：生产安全有序、过程稳态可控、数据完整可信、质量持续改进。并基于以上理解提出了建立体系的关键点和建议，首先是强调高层管理者的职能定位需要保障资源，充分授权。其次是QA职能的转变，应从传统的“警察”“控制者”和“敌人”向过程优化的推进者、良好质量操作行为的推进者、有价值的伙伴和帮助者转变。QA既要满足生产部门的需求例如：合理的设计流程、控制生产过程的稳定性、保障人员的符合性以及有效的处理偏差、变更和CAPA，同时还需要满足高管层的需求。基于以上要求，丁博对QA的工作方式及人员能力要求提出改进和建议。还有很重要的一点是包括风险平台、知识平台、和管理平台的建设。最后，丁博士总结：增加质量预防成本预算，质量要加大投入；正确评估企业的质量保证能力，必要时可借助第三方服务；高层的质量保证和安全意识要与时俱进；良好的质量管理体系的建立和运行在于企业质量文化的健康和自觉高层管理者的职责尤为关键。

陈波博士从事药物非临床毒理学研究有长达18年丰富的经验，先前也担任过CDE外聘专家。本次代表成都华西海圻为大家介绍了免疫检查点抑制剂非临床安全性研究评价的重要考虑因素。在演讲中首先简单介绍了肿瘤免疫疗法的背景知识和肿瘤的免疫逃逸机制，包括低免疫原性、避免活化免疫细胞、直接抑制免疫作用和形成肿瘤微环境形成物理屏障等。而免疫检查点正是针对免疫逃逸的对策，通过免疫检查点激动/抑制，阻断免疫细胞上表达的抑制性受体与相关配体的相互作用（例如PD-1/-L1），调节免疫细胞活性，从而实现杀伤肿瘤细胞的作用。自2011年首个免疫检查点抑制剂（伊匹单抗）上市，最新的数据显示，截至2019年8月，基于T细胞免疫调节剂的临床试验约达3400余个。免疫检查点抑制剂的不良反应较普遍，称为免疫相关不良反应，随着联合用药策略，毒性反应的发生率和程度也随之增加，虽然大部分临床上的不良反应可以被糖皮质激素等免疫抑制剂控制，但具体原因并不单纯，包括了脱靶、免疫系统过度激活、细胞因子、抗体介导的毒性效应和个体差异等等，陈波博士建议，最好动物试验可以更好的预测人体毒性，提供更可靠的MABEL，可以科学性合理性的选择动物模型，例如在标准毒理试验中加入TDAR设计，应用动物模型比较好的预测临床风险，并且在联合用药的实际案例中，可能会发现到毒性上升或产生新的不良反应。最后，陈波博士强调需要考虑遗传毒性，几乎所有免疫检查点药物都有遗传毒性，在一些项目的猴子试验中发现了流产率提高等等症状，另外内分泌、神经毒性也是要看实际状况加以考量。

方磊博士现担任天境生物执行总监，有15年的免疫领域相关研发及10年工业界经验，在大会上为大家介绍现在最热门的双特异性抗体药物开发。首先从癌症免疫疗法（Immuno-Oncology, IO）的背景及发展历史，以及逐年增长的免疫肿瘤治疗性药物数目开展话题，随着构建概念和技术不断创新，从1960年首次提出了双特异性抗体的原始概念，至今发展出100多种双特异性抗体，依据作用机制可以大致分成6类。但双特异性抗体和合并用药疗法各有其优缺点，例如双特异性抗体通常结构特殊开发难度大，但具有比合并用药更安全的特性；合并用药容易引起系统性毒性，但在两个药物的配比剂量方面更加灵活。方磊博士将研发初期的考量因素、到药物分子的构建和筛选，以及临床前考量的PK/PD、安全性、工艺及CMC各方面分别深入的探讨，最后引用了今年最新FDA出台的双特异性抗体指导原则，需要提出符合科学合理的理由来进行开发，并根据作用机制设计“对”的分子构型，最后，确保临床前的数据、工艺及稳定性。

刘翠华博士现任百奥泰高级副总裁，有20余年的美中生物制药工业经验，先后经历Pfizer、Momenta和百迈博、华奥泰、康宁杰瑞、海普瑞，现负责CMC相关工作。本次大会中，刘博士演讲的主题更换为：生物制剂全球化的机会和挑战（原定为“生物类似药阿达木抗体的质量一致性案例分享”）。刘博士着重介绍抗体药物制剂的开发也是抗体药研发过程中终端产品的考量重点。目前全球生物制剂的给药趋势由静脉转移到皮下给药途径，皮下注射由高浓度预灌封到自动注射器。以自身免疫的类风湿关节炎适应症为例，除了跟阿达木抗体TNFα相同靶点之外，还有例如抗IL-6和IL-1，主要是以注射笔和预充针为主。如何同时顾及每个品种的剂型、药代动力学和免疫原性三方面，是生物制剂的关键考虑维度，不能分开，要整体考量。根据已有的临床有限数据发现，免疫原性并非与皮下注射途径完全关联，而是有更多细节需要具体情况具体考量。最后，以百奥泰的阿达木抗体生物类似药BAT1406为例，使用CMC中重要的QbD概念，概述采用了逐步分析，运用了35个理化分析方法和19个生物活性方法分成tier1/2/3，进行相似性评估，以分析和表征的整体数据证明BAT1406与原研品从结构到功能高度相似。此外，还对生物产业链下一代制剂给出了要求，并对全球化提出了展望。

张银川博士，江苏坤力生物合伙人兼质量与注册负责人，自2003年起曾先后在我国三大生物制品研究所学习和从事重组疫苗和重组抗体药物的研发工作，后曾就职于信达生物、任产品开发部副总监，友芝友生物制药、任质量副总裁助理兼分析与质控总监，具有丰富的抗体研发及IND和NDA经验，在产品的开发策略、特性研究、CQA评估、检测策略及质量标准的制定、可比性研究等方面具有独到的见解。此次张银川博士为我们分享了《抗体药QTPP、pCQA/CQA评估及检测策略（TS）的制定》的主题报告。张银川博士认为QbD理念作为一种系统的方法论和工具包，把该理念转化为可操作、可执行的方法之后有对产品的开发和质量的提升具有极大的促进作用。张博士首先从QbD理念的所涉及的基本概念和术语进行了详细的阐述，只有了解这些术语之后才能清楚其内涵和外延，才能更好的践行QbD理念。在整个产品的生命周期中对目标产品的质量概况（QTPP）、关键质量属性（CQA)、关键工艺参数（CPP）、控制策略（CS）以及检测策略（TS）的确定达到对产品知识的深入认知最终达到使得产品达到风险可控质量可靠的目的。张博士认为QTPP指导着整个产品的开发与实现，并举例对产品生命周期中pCQA/CQA的评估设计、研究方法和风险评估工具以及检测策略（TS）的制定决策树进行了详细的阐述，并对产品生命周期中各个阶段的质量标准管理进行了梳理。最后张博士认为通过内部建立QTPP、PQAs、pCQA/CQA、CS（TS）之间的关联，以达到对产品的清晰了解，并通过QbD研究中最终形成的可交付报告建立起QTPP、CQA、TS与PLCM中的CTD申报资料和产品档案的关联，最终达到支持产品临床申报及上市的目的。张博士对QbD理念的详细阐述对企业产品研发和质量研究具有很好的借鉴意义。

随着最后一位嘉宾的演讲完毕，本届大会顺利闭幕。经过为期2天共计30余场主题报告的学习与交流，每位与会嘉宾脸上洋溢着满意的笑容，我们相信大家一定都收获了不少干货。非常感谢各位专家和老师的精彩分享，感谢各位志愿者和会务组成员的辛劳付出，感谢协办方奥星集团以及各位赞助商的大力支持，也感谢公众号粉丝长期的关注。正如吴浩飞博士所强调的，因为分享，所以我们能够齐聚一堂，分享越多收获越多，期待各位热爱学习的您一如既往积极参与学习与交流，增强互动，共同进步！