引言
肝细胞癌（HCC）是全球第七大最常见的癌症，也是癌症死亡的第四大主要原因；并且，就绝对生命损失而言，HCC被评为全球第二大癌症。晚期HCC通常可占到新发HCC病例的三分之二以上，而目前对于这类HCC患者，通常采用全身治疗，包括索拉非尼等多靶点药物，但客观响应率均不理想，对患者生存也无显著改善。
随着技术和生物学研究的飞速发展，包括纳武单抗在内的免疫检查点抑制剂（ICI）已被证明能够显著改善晚期HCC患者的长期持续客观应答率。因此，纳武单抗也已在多个国家获批作为晚期HCC的重要治疗选择之一。另一方面，放射治疗（RT）已成为肝癌临床上有效的局部治疗手段之一。越来越多的证据表明，经动脉化疗栓塞（TACE）序贯RT对局部晚期HCC，包括门静脉癌栓的疗效优于单独使用TACE或索拉非尼。也有来自临床和临床前研究的大量数据表明，通过局部RT联合ICI治疗可增强抗肿瘤免疫反应，特别是在非小细胞肺癌的治疗中，RT更已是标准治疗之一。在ICI治疗已得到越来越广泛应用、也有前瞻性研究证实这两种方法的结合可带来良好的临床疗效的背景下，本研究旨在以评估使用纳武单抗之前，和/或同时联用RT在晚期HCC治疗中的临床意义。
入组人群及诊疗路径
本研究纳入了2017年3月至2018年5月在韩国三星医疗中心接受过纳武单抗治疗的所有患者，并由肝脏科、放射科（诊断和干预）、放射肿瘤科和医学肿瘤科等科室进行多学科诊疗。主要通过呼吸门控技术进行肝定向RT，使用10次三维适形放疗（3D-CRT）/调强放疗（IMRT）或3次立体定向放疗（SBRT），此外对选定的患者进行了质子束治疗（PBT）。
纳武单抗治疗主要用于对常规疗法（包括局部区域疗法和/或索拉非尼）无响应，且同意支付纳武单抗费用的患者。目标患者进行基线评估，每两周接受3 mg/kg的静脉用纳武单抗，每3-4个疗程评估一次，直至疾病进展，或出现无法承受的毒副反应或患者拒绝继续治疗。不良事件（AEs）根据美国国家癌症研究所AEs通用术语标准4.0版进行分类。
结果
1、患者情况
研究期间，共有76名患者接受了至少1个周期的纳武单抗治疗。这76例患者中，有54例（71.1％）在纳武单抗治疗之前（49例，64.5％）或期间（12例，15.8％）至少接受过一次RT治疗。54例患者的RT总疗程中位数为1（1-8），最大次数为5Gy（3-22 Gy），35例患者至少接受了一次肝原发性病灶的照射，其中SBRT 2例，PBT 5例，IMRT 7例，3D-CRT 20例。接受RT + 纳武单抗治疗的患者和仅接受纳武单抗治疗的患者在基线临床特征上无显着差异。
2、纳武单抗治疗情况
随访期间，共62位患者终止了纳武单抗治疗（81.6%），分别由于疾病进展（n=53）、肝功能衰竭（n=2，2.6、2.6）和经济原因（n=1，1.3％）。6名患者在治疗进行中失访。纳武单抗治疗的中位持续时间为1.5个月（0.0-19.9），中位4个疗程（1-38）。在9例患者中观察到PR，但没有患者出现CR，客观缓解率为11.8％。在PR的9位患者中，有8位具有既往/并行RT治疗史。
治疗相关毒副作用多限于1级或2级，且无需任何额外管理即可改善。各治疗组的治疗相关毒副作用无明显差异。
3、生存分析
所有患者和生存患者的中位随访时间分别为5.7个月（0.5-22.7）和12.9个月（2.8-22.7）。在随访期间共有39例患者（51.3％）死亡，54例（71.1％）PD。所有患者的OS和PFS在6个月时分别为51.8％和22.0％，在12个月时分别为46.2％和19.1％。RT联合纳武单抗相对于纳武单抗单药组在PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）中均存在显著差异（图1），但RT与纳武单抗治疗的间隔时间（30天或90天）与生存无相关性。RT次数也与PFS和OS无显著相关，尽管在大于5 Gy的患者中观察到OS略有升高（图2）。RT标靶区域（肝内或肝外病变）也与PFS或OS无显著相关性。
对预后相关因素进行单变量、多变量分析显示，Child-Pugh B/C级是PFS的显著不良预后因素（P<0.001）（图3）。在OS的单因素分析中，AFP水平> 200 ng / mL（P=0.01）和Child-Pugh B/C级（P<0.001）是具有统计学意义的不良预后因素。纳武单抗治疗之前或期间联用RT也是OS的显著预后因素（P=0.007）。此外，Child-Pugh类别和纳武单抗之前/同期联用RT在PFS和OS的多变量分析中也均具有作为预后因素的显著性。


图1. 在纳武单抗治疗前和/或期间接受RT的患者的PFS和OS显著高于未接受RT的患者


图2. RT最大次数与生存均不显著相关，但次数大于5 Gy的患者中，OS率略有改善趋势



图3. PFS与Child-PughA级（A）或B / C（B）级，以及OS与Child-Pugh A级（C）或B / C（D）的相关性。无论分级，在纳武单抗治疗前和/或期间联用RT均可显著改善PFS
讨论
尽管近年来肝癌的临床结局已大大改善，但也确实还有许多未解决的问题。从手术切除和RFA等治疗方式中能够获益的患者仍然，且即使经过治疗，大多数患者最终仍会复发。对于局部肿瘤，目前TACE正在发挥作用，而对于大部分晚期HCC患者，在经典的索拉非尼和仑伐替尼之外，人们也开始越来越期望ICI对HCC的治疗作用。越来越多的证据表明，RT和ICI在临床和临床前研究中可能具有协同作用。局部RT可诱导肿瘤特异性抗原的释放，从而介导抗癌免疫反应。一项非小细胞肺癌的前瞻性试验已经显示，既往有放疗史的患者接受帕姆单抗治疗后，PFS和OS显著延长。
本研究评估了在使用纳武单抗之前和/或同时应用RT在治疗晚期HCC中的临床意义，并显示接受联合治疗的患者的PFS和OS明显高于在纳武单抗治疗之前或期间未接受RT的患者。纳武单抗治疗显示出普遍可接受的毒性特征，且联用RT治疗相关的毒副作用未出现显著差异。这些发现表明，基于RT的慢响应、差异性免疫刺激信号和/或肿瘤微环境调节，可以将RT的免疫刺激效应与其他局部治疗方式的免疫刺激作用区分开。此外，RT的强度以及RT/纳武单抗治疗时间间隔，虽然也可能介导肿瘤特异性抗原的释放，但与生存结果的改善没有显著相关。因此，有必要进行进一步的前瞻性试验以证实以上结果并解决这些问题。